Human microbiota-我們只有10%是人類

節錄自文獻 : The path towards microbiome-based metabolite treatment

                        Nature Microbiology 2, Article number: 17075 (2017)

摘要

    目前越來越多的證據表明，腸道微生物（gut microbiome）參與多種疾病的產生，這個過程中具有可塑性，因此被認為是多種疾病潛在的治療標的。然而，傳統的益生菌活菌移植或其益生元的補充療法等治療效果有限。最近提出了一種新的治療方法，是基於微生物菌群分泌、修飾和降解的代謝物，由於許多與人類健康有關的宿主與微生物之間的相互作用是由這些代謝物作為媒介，因此這種方法可以克服一些現有微生物組標靶治療的缺陷，如微生物菌群之間菌落的抵抗和微生物菌群成分的個體間差異等。在這篇文章中，作者將討論這種基於代謝物治療法的相關證據以及關於該種方法的應用，並且更廣泛地討論微生物菌群研究的最新進展及其如何改善方向，以及如何有效的整合和落實這種微生物菌群治療和代謝物治療結合的治療手段。

本文節錄

    在過去的十年間出現了大量關於共生微生物的研究，統稱為微生物組（microbiome）。該微生物組系統遍布全身的粘膜表面和體腔，並且可能與各種常見的複雜疾病有關。目前應用高通量基因組學和代謝組學技術可以深入探究微生物的組成、生長動力學、基因組成及其分泌的代謝物。通過小鼠和臨床試驗等研究可從多個方面進一步探索人類健康的新領域。

    有益治療人類疾病的微生物研究，最早起源於醫學諾貝爾獎獲得者Elie Metchniko在1910年出版的「The Prolongation of Life」一書中，其書中指出攝入優格中的「有益細菌」可改善健康，延遲年齡增長相關疾病的發生。在Metchniko專著出版的近一個世紀後，同時也是Roy Fuller將益生菌定義為「通過改善腸道微生物的平衡從而有利於宿主的活的微生物補充劑」。雖然一些研究提出了益生菌改善健康的機理，但這些研究主要是在細胞培養和動物模型。因此，目前的益生菌治療方法缺乏足夠的證據支持，且其對人類健康的促進作用仍然存在爭議。因此，目前美國食品和藥物管理局（FDA）不推薦使用益生菌治療任何疾病。

    儘管目前在人類疾病治療中使用益生菌的效果有限，但人們已經認識到了宿主和微生物的相互作用在機體不同的生理環境中具有穩定性和可塑性。除此之外，微生物組成和功能存在個體差異和品種差異，故「一個菌種適用於所有患者」的治療方案的應用價值有限。

    通過糞菌微生物組移植（FMT, faecal microbiome transplantation），將健康捐贈者的微生物群體移植到患者中以試圖取代或糾正病理相關的微生物組這一方法，證實了微生物組干預具有調節重要人類疾病的潛在可能性。

    益生元（Prebiotic）治療可能作為FMT的一種替代方法。根據一般的定義，益生元是膳食補充物，如抗性澱粉、β-葡聚糖、果膠、菊粉和其他寡糖，這些物質的攝入可增加有益細菌的豐富程度。然而，隨著微生物組學的研究進展，益生元這一名稱需要更廣泛的定義。任何化合物經細菌代謝後，能影響微生物組的組成或功能，進而產生有益宿主的物質都可定義為益生元。然而這些膳食補充物的療效仍然具有個體差異，部分可能與宿主微生物組的成分不同有關。這種方法的長期療效及其在廣泛的微生物相關疾病中應用值得進一步研究。

微生物代謝產物的核心作用 A central role for microbial products

近些年來，我們對宿主和微生物相互作用的研究已經從描述性、相關性研究，前進至跨物種相互作用的分子的機制探究轉變。這些研究的觀點是許多宿主與共生者的相互作用是經由腸道微生物群和宿主分泌、降解或修飾的各種代謝產物所媒介，進而構成了一個豐富的信號網路，進一步影響宿主、微生物組及其相互依賴的功能。這些觀點衍生了開發額外的微生物組的治療方法，包括微生物調節分子的使用或拮抗治療。調節微生物相關代謝產物這一種方法，目的在於調控下游的疾病相關信號通路，同時不需要移植整個或部分微生物群落（FMT或益生菌）。更為重要的是，微生物分子治療不局限於其分泌的代謝產物，也包括細菌細胞的組成成分，比如膜蛋白等。

微生物組代謝產物的治療 Microbiome-based metabolite treatment

    這種新的治療方法的一個重要關鍵是通過競爭宿主原有的病原微生物組合來增強外源微生物在宿主的定居能力。例如，在Clostridium difficile引起的的反覆感染中，因為原有微生物組被抗生素治療所破壞，病原體在宿主中處於優勢。通過FMT可重建菌落抵抗從而有效地清除這種機會性感染。總而言之，這些研究重點突出了微生物代謝產物在誘導或抑制的作用，並表明糾正微生物組代謝產物的成分可能逆轉病原微生物，從而提高微生物補充治療或整體微生物移植的治療效果。

    黄酮類化合物（flavonoids）是另外一種可能作為微生物組代謝物治療的化合物。多項研究發現，由于黄酮類化合物由數種微生物代謝，在人群微生物組具有較大的差異性。最近有研究經證明黄酮類化合物可用于顽固型肥胖的微生物組代謝產物治療。這些研究發現均支持補充微生物組產生的代謝產物可直接影響宿主的代谢通路。这种具有潛在生物活性的代谢物在頑固性肥胖患者的治療中值得進一步研究。

微生物組代謝產物治療的挑戰 Challenges in microbiome-based metabolite therapy

    微生物代謝產物的攝入治療可能克服益生菌和FMT的菌落抵抗，同时也能克服益生元導致的菌群改變。实施该方法则需要標準化的計算和實驗方法来鑑定與各种病理相關的代謝物。即使如此，還有許多問題值得進一步探究。首當其衝的問題是，微生物組可能對補充的代謝產物有所反應，這些分子可能與微生物組发生不可預期的相互作用，可能会導致菌群失调，或使菌群改变其生化特性，將其轉化为無效的甚至是有毒的類型。因此，在補充治療實施前对原微生物組和代謝產物的相互作用的研究至關重要。

基于微生物组的整合治療手段 An integrated approach to microbiome-based therapeutics

    為了使患者能夠從代謝物治療中獲益，可以考慮微生物組整合治療策略。這個治療策略是益生菌、益生元、FMT和代謝產物治療的優勢结合。相比于FMT，益生菌因其菌株的數量的高度特異可在不同個体中有不同作用。因此益生菌只在適用于該菌的微生物組的個体才有效果。而在益生菌治療中加入穩定環境的代謝產物可能改善新引入的益生菌的菌落抵抗，進而維持其治療的長期效應。另外，膳食調整應與微生物組治療同时進行，從而為新加入的微生物菌株提供持續支持。

    總之，基於腸道微生物代謝產物的治療將给針對微生物組的相關治療带来新希望。目前這種治療方案尚在探索期。通过廣泛的實驗室大數據處理以及標靶標記物的篩選和驗證，從人類微生物組中鑑定更多的具有生物活性的小分子是非常有价值的治療措施。腸菌代謝產物治療的臨床應用需要克服概念和技術等方面的障礙。然而，這種治療方案，当单独使用或與其他措施聯合使用時，可能會提高各种微生物相關疾病的治療效果。

微生物組治療之我見

    我們身上最大宗的細菌是哪些？當然是那些腸道細菌，根據我個人的經驗，我最害怕的生病經驗就是拉肚子，不管是什麼原因，一但腹瀉起來就一洩千里，令我苦不堪言。朋友或是大人們總是建議我服用益生菌的健腸產品，日後只要一不對勁，我立刻就吞服益生菌，雖然並非每次都要到病除，但是乎有些效果。

    吃益生菌整腸其實不算新聞，更令人感到不可思議的是，有些頑固的腸道疾病，居然能用一個便宜有效的方法快速改善，那就是作者在文章中提到的糞菌微生物組移植（FMT）! 這個非傳統的療法，恐怕迄今醫學院裡許多教授都聞所未聞或者嗤之以鼻。

    這也是科學另一個有趣之處，常會出現『柳暗花明又一村』的結果。微生物理論大幅改善了公共衛生，研長了人類的平均壽命，因為我們正確地理解到許多疾病的致病原因是微生物，今天的小傷小病已經不像古早時候那麼要命了。我們卻也可能走過頭了，想把他們全都斬草除根，以為微生物多半幹的是傷天害里的壞事。然而過了百年，我們又發現，原來我們身上的微生物多樣性，是值得我們費心去珍惜和保育的。

    人類基因體已完成定序十幾年了，我們知道人體約有兩萬多個基因，可是大部分基因的功能都還不了解，而我們身上的微生物，他們的基因也參與了我們不少生理功能，我們對他們所知當然又更少。說不定就有基因數而言，「我們只有10%是人類」，也是有道理的呢