Viral immunology

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譯自參考書
Immunobiology 9th Ed (2016)- Chapter 11- Page 466-71)
11-11 Differentiated effector T cells continue to respond to signals as they carry out their effector functions. 
11-12 Effector T cells can be activated to release cytokines independently of antigen recognition. 
11-13 Effector T cells demonstrate plasticity and cooperativity that enable adaptation during anti-pathogen 
responses. 
11-14 Integration of cell- and antibody-mediated immunity is critical for protection against many types of pathogens. 
11-15 Primary CD8 T-cell responses to pathogens can occur in the absence of CD4 T-cell help. 
11-16 Resolution of an infection is accompanied by the death of most of the effector cells and the generation of memory cells. 

主要內容
     在周邊淋巴組織之中，CD4 T細胞會被誘導分化為不同的效應細胞(effector cell)，然而這些細胞在感染部位中的活性，是無法單純由淋巴組織接收的訊號來定義。如同在之前的章節談到，初始Ｔ細胞暴露在TGF-b和IL-6之下，會被誘導分化成TH17細胞，而IFN-g則為使其分化為TH1細胞。然而這些都不足以產生完全或是有效的TH1 或TH17反應，這些T細胞還需要其他細胞激素(cytokine)的刺激：例如IL-23之於TH17以及IL-12之於TH1，IL-23和IL-12可以增強TH17和TH1細胞的反應。
    初始T細胞充分活化要4∼5天的時間，同時這些細胞的回復能力會發生明顯的改變。細胞毒性CD8 T細胞在淋巴結或其他周邊淋巴組織中活化後，必須離開這些組織去攻擊和破壞受感染的細胞。CD4效應T細胞也必須離開淋巴組織去活化感染部位的巨噬細胞。正如我 們之前討論的，如果先天免疫反應已經活化了感染部位的內皮細胞，那麼效應T細胞將被迅速轉移至感染部位。在免疫反應的早期險段，進人感染部位的效應T 細胞只有很少的細胞具有病原體識別特異性(Pathogen-specific)，因為任何具有抗原識別能力的效應T細胞都能進人感染部位。但只有那些病原體識別的效應T細胞才能發揮功能，破壞感染細胞或被病原體激活的巨噬細胞。
    很明顯的，細胞毒性CD8效應T細胞和TH1細胞要發揮效果的話，遷移離開淋巴組織是很重要的。但CD4輔助T細胞較重要的功能是與B細胞發生交互作用，這些交互作用本身發生在淋巴組織中。專一性識別一種抗原的B細胞只有接觸了特異性識別該種抗原而且不同片段的輔助T細胞後，才會進行活化並且增生，或分化為漿細胞。因此，對蛋白質抗原的體液性免疫反應只有在抗原特異性輔助T細胞產生之後才會發生。免疫學中最有趣的議題之一，就是兩個具有抗原專一性的淋巴細胞 --初始抗原結合B細胞和輔助T細胞-- 是如何找到對方並且開啟依賴T細胞的抗體反應。

    在周邊淋巴組織的T細胞區域內，如果B細胞與其專一性的抗原產生了結合，又接受了輔助T細胞釋放的特殊訊號，B細胞就會在T細胞區域內增生。但是如果B細胞沒有接收到來自輔助T細胞的訊號，那麼這些抗原專一性的B細胞則在到達T細胞區域的24小時內死亡。初次免疫約5天後，T細胞區域就會出現由B細胞增殖形成的初級中心，這與輔助T細胞分化所需要的時間有關。有些B細胞在初級中心活化之後就會轉移至脊髓淋巴結，或脾臟T細胞區域附近，在此分化為漿細胞並且分泌抗體，可以維持數天。另一些B細胞則遷移至濾泡。並進一步增生形成分發中心，在此發生體細胞高頻突變。免疫反應早期由分化B細胞分泌的抗體不僅提供了早期保護，而且這些抗體對濾泡的樹突細胞捕捉抗原來說也是非常重要的，可令其在細胞表面形成抗原一抗體複合物。

    在初級中心活化的B細胞既可以轉移至附近的濾泡，也可以轉移至濾泡外的增生部位，在這些部位的B細胞以指數方式進行增殖，2到3天就可以發生6或7次的細胞分裂，然後這些子代細胞不再進入細胞周期，而在原處分化為產生抗體的漿細胞。這些漿細胞的壽命大約2到3天，隨後就發生凋亡。大約10％的漿細胞位於濾泡外部位，其壽命要長一些，遷移至初級濾泡的B細胞則形成分發中心，進行類別轉換和親和力的成熟過程，有些成為記憶性細胞，有些則離開分發中心成為壽命較長的抗體產生細胞。這些離開分發中心的B細胞即漿母細胞（前漿細胞）。來自於腸淋巴結的漿母細胞經過淋巴遷至血液，然后進人腸壁裡層和其他上皮表面，而來自周邊淋巴結或脾臟濾泡的漿母細胞則遷移至脊髓。位於這些不同部位的漿母細胞分化為漿細胞並產生抗體，大多數細胞的壽命長達數月甚至數年。目前還不清楚這些漿細胞是否由記憶細胞不斷分化補充，還是偶爾分化而來。研究指出，分發中心在接觸抗原後只能存在3到4週。但少量B細胞可以在濾泡中持續增生數月，這些鈿胞可能是黏膜和骨髓中抗原專一性漿細胞的前身，可以維持數月甚至數年。

    當後天免疫系統(adaptive immune system)有效清除感染時，將會出現兩種情況：第一種是大多數效應細胞發生轉移，修復組織的完整性。免疫系統有完善的機制以清除那些功成身退的細胞。大多數多餘的效應細胞經由凋亡作用來清除，這是所有多細胞真核生物去除多餘細胞的通用方法。效應細胞的作用就是消除那些原先吸引他們的特殊刺激。這些刺激一旦消失後，這些細胞將進人“無選擇死亡”的過程，通過凋亡自我清除。巨噬細胞辨識瀕死細胞的膜蛋白而發生迅速清除。這種磷脂氨基酸在正常情況下只存在於細胞膜的內表面，但其在凋亡細胞中會迅速重新分布於細胞外表面，可以被吞噬細胞的專一性受體所辨識。因此，感染末期不僅導致病原體被清除．也導致大多數病原體專一性效應細胞的消失。但有些效應細胞仍然存活，構成記憶T細胞和B細胞反應的主體。對於如何誘導大多數效應細胞發生凋亡而僅保留一小部分細胞存活的運作機制目前還不清楚。有可能是由坏境或T鈿胞本身產生的細胞因子造成的。

小結

   後天免疫反應是有效保護宿主免遭病原微生物感染所必需的。先天免疫系統對病原體的反應有助於啟動後天免疫反應，這是因為與這些病原體的交互作用導致了細胞激素的產生以及樹突細胞的活化，使之進人活化的抗原呈現細胞狀態。通這這些抗原呈現細胞的遷移將病原體的抗原運輸至周邊淋巴器官，並呈現給那些不斷循環經過淋巴組織的抗原專一性初始T細胞。在攜帶抗原的樹突細胞表面，T細胞分化為效應T細胞，效應T細胞既可以離開淋巴組織或在組織的感染部位發揮由細胞媒介的免疫效應，也可以留在淋巴器官中透過活化結合抗原的B細胞參與體液性免疫反應。


    進行何種免疫反應是由CD4 T細胞分化為TH1 還是TH17細胞來決定的，追溯回去可說是由早期免疫所產生的細胞激素決定的，CD4 T細胞的分化也受到了活化抗原的一些未確定因素和其他多種因素的影響。CD8 T細胞在保護性免疫反應中也有重要的作用，尤其在保護我們免遭病毒感染以及其他一些病原微生物的感染，這些病原體會利用特殊的方式進人宿主細胞內。理想的後天免疫反應能夠去除致病因子並為我們提供抵抗相同病原體再次感染的保護性免疫狀態。

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